Inspections du fabricant de médicaments de la FDA américaine  : À quoi s’attendre

Le 16 juillet 2015, Denise DiGuilio, réviseuse de l’agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (Food and Drug Administration, FDA), a présenté un séminaire intitulé « À quoi s’attendre lors d’une inspection de fabrication de médicaments par la FDA ». Le séminaire faisait partie d’un événement de formation réglementaire de deux jours qui s’est tenu à Silver Spring, Maryland, États-Unis.  Au cours de sa présentation, DiGuilio a discuté des différents types d’inspections des bonnes pratiques de fabrication actuelles (BPF) de la FDA, de la manière dont les enquêteurs de la FDA se préparent à une inspection, et enfin, de ce à quoi s’attendre pendant une inspection.

Types d’inspections du fabricant de médicaments de la FDA

Il existe quatre types d’inspections BPF de la FDA  :

  1. Pré-approbation – La FDA effectue des inspections pré-approbation avant qu’une demande de nouveau médicament (NDA) ne soit approuvée pour s’assurer que l’établissement répertorié est capable de fabriquer le médicament et que les données soumises dans la NDA sont exactes. La FDA demandera probablement des données pour étayer le fait que les processus énumérés dans la NDA sont réalisables et confirmera si le fabricant a mis en place une prévention de la contamination et des dangers.
  2. Post-approbation – La FDA effectue généralement des inspections post-approbation entre 6 et 24 mois après l’approbation d’une NDA. Les inspections post-approbation sont utilisées pour surveiller les changements dans les pratiques de production et de contrôle.  L’étendue d’une inspection post-approbation est déterminée par l’inspection pré-approbation du fabricant et l’historique de conformité.
  3. Surveillance/Routine – La FDA effectue des inspections de routine de l’établissement pour s’assurer que les fabricants de médicaments respectent les BPF tout au long de leur durée de vie.
  4. Pour cause/dirigé  : la FDA effectue des inspections pour cause afin d’enquêter sur des problèmes spécifiques portés à l’attention de l’agence.  Les inspections motivées sont généralement le résultat de problèmes de conformité, tels que les rapports d’alerte sur le terrain NDA, les rappels, un groupe d’événements indésirables, etc.

La FDA peut choisir de mener une inspection complète ou abrégée.  Au cours d’une inspection complète, la FDA inspectera le système qualité d’un fabricant de médicaments plus trois autres systèmes.  Lors d’une inspection abrégée, la FDA inspectera le système qualité et un seul autre système.  La FDA effectuera toujours une inspection complète pour l’inspection initiale d’un fabricant.   D’autres raisons pour lesquelles la FDA peut choisir de mener une inspection complète comprennent un historique de non-conformité, des changements significatifs dans l’entreprise (nouvelle direction, nouvel équipement, etc.), ou un suivi d’une lettre d’avertissement.

Comment les investigateurs de la FDA se préparent-ils pour une inspection  ?

Avant une inspection, les investigateurs de la FDA examinent  :

  • Dossiers principaux des NDA et/ou des médicaments du fabricant.
  • BPF de la FDA, documents d’orientation et FFDCA pertinents.
  • Manuels d’orientation pertinents du programme de conformité de la FDA.
  • Manuel des opérations d’investigation (IOM) de la FDA, en particulier le chapitre 5  : Inspections de l’établissement.
  • Guides d’inspection de la FDA pertinents.

DiGuilio a fortement suggéré aux fabricants de se familiariser avec ces documents lors de la préparation d’une inspection, en particulier l’OIM.  Elle a déclaré que les documents aideront les fabricants à comprendre les attentes de la FDA, à les guider vers les réglementations pertinentes et à les aider à interpréter ce que les réglementations signifient.

À quoi s’attendre

Les étapes suivantes sont indicatives du flux typique des inspections du fabricant de médicaments de la FDA  :

  1. Les enquêteurs de la FDA sont tenus par la loi de présenter des justificatifs au haut responsable d’un établissement inspecté à l’arrivée.  La direction peut examiner les identifiants et enregistrer le numéro et le nom, mais les identifiants de la FDA ne peuvent pas être photocopiés.  Les fabricants de médicaments situés aux États-Unis recevront également un avis d’inspection à l’arrivée de la FDA.
  2. L’enquêteur principal indiquera l’objectif de l’inspection et fournira un aperçu général de l’ordre du jour.
  3. Les investigateurs de la FDA visiteront l’établissement. Ils peuvent demander si quelque chose a changé depuis l’approbation du NDA du fabricant.
  4. Après la visite, les enquêteurs de la FDA examineront l’établissement de manière plus critique.  Ils examineront probablement les matières premières entrantes, ainsi que les journaux d’équipement et autres dossiers.  Ils peuvent même interroger certains employés sur leur travail quotidien et surveiller l’exécution des processus. « Attendez-vous à ce que vos enquêteurs restent là pendant une heure en observant un processus stérile », a déclaré DiGuilio.
  5. DiGuilo a suggéré que les fabricants demandent à leurs enquêteurs de participer aux réunions de synthèse quotidiennes afin qu’ils puissent avoir une idée de la façon dont se déroule l’inspection et de ce qui pourrait nécessiter une inspection.  Les fabricants doivent demander s’ils peuvent se préparer pour l’investigateur pour le lendemain.
  6. À la fin de l’inspection, la FDA peut prélever des échantillons, émettre une déclaration sous serment ou un rapport d’observations d’inspection (formulaire 483 de la FDA).  À la fin d’une inspection préalable à l’approbation, les investigateurs de la FDA informeront la direction de ses recommandations initiales avant de partir.  La FDA ne fournira pas de recommandations à la fin des inspections post-approbation.  Les fabricants peuvent s’attendre à recevoir une copie du rapport d’inspection de la FDA dans un délai d’un mois.

Les violations des BPF que les enquêteurs de la FDA recherchent généralement comprennent les employés mal formés, les équipements et installations mal entretenus ou contaminés, le manque de contrôles des processus, l’incapacité à mener des enquêtes ou à résoudre les problèmes et plaintes BPF, etc.  La FDA voudra une preuve des revendications. Si un fabricant prétend effectuer une maintenance de routine, la FDA souhaitera consulter la documentation.  La FDA voudra des preuves scientifiques pour étayer les conclusions émises dans divers rapports.

La FDA classe généralement les inspections des fabricants de médicaments selon l’un des trois critères suivants  :

  1. Action officielle indiquée (OAI) – Cela signifie que la FDA a identifié des problèmes de conformité importants au cours d’une inspection qui nécessitent une action corrective immédiate.
  2. Action volontaire indiquée (VAI) -Cela signifie que la FDA a identifié des conditions ou des pratiques répréhensibles, mais elles ne justifient pas de signification réglementaire.
  3. Aucune action indiquée (NAI) – Cela signifie que la FDA n’a pas identifié de conditions ou de pratiques répréhensibles.

Il est prudent que les fabricants de médicaments soient toujours prêts pour une inspection de la FDA.  Les plans d’inspection des investigateurs de la FDA sont influencés par les rapports d’inspection précédents de la FDA et les réponses passées des fabricants aux 483 et aux lettres d’avertissement. Plus les résultats des premières inspections de la FDA d’un fabricant sont bons, plus le fabricant est susceptible de subir des inspections plus courtes et plus souples à l’avenir.

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