Inspecciones de fabricantes de fármacos de la FDA de los EE. UU.: Qué esperar

El 16 de julio de 2015, la revisora de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU., Denise DiGuilio, presentó un seminario titulado «Qué esperar durante una inspección de fabricación de fármacos de la FDA». El seminario fue parte de un evento de educación regulatoria de dos días realizado en Silver Spring, Maryland, EE. UU.  Durante su presentación, DiGuilio analizó los diversos tipos de inspecciones de las Buenas prácticas de fabricación actuales (Current Good Manufacturing Practice, CGMP) de la FDA, cómo los investigadores de la FDA se preparan para una inspección y, finalmente, qué esperar durante una inspección.

Tipos de inspecciones de fabricantes de fármacos de la FDA

Existen cuatro tipos de inspecciones de BPF de la FDA:

  1. Aprobación previa: la FDA realiza inspecciones previas a la aprobación antes de que se apruebe una solicitud de nuevo fármaco (New Drug Application, NDA) para garantizar que el establecimiento mencionado sea capaz de fabricar el fármaco y que los datos presentados en la NDA sean precisos. Es probable que la FDA solicite datos que respalden que los procesos enumerados en el NDA son factibles y confirmará si el fabricante tiene contaminación y prevención de peligros implementados.
  2. Posterior a la aprobación: la FDA generalmente realiza inspecciones posteriores a la aprobación entre 6 y 24 meses después de la aprobación de un NDA. Las inspecciones posteriores a la aprobación se utilizan para monitorear los cambios en las prácticas de producción y control.  El alcance de una inspección posterior a la aprobación se determina mediante la inspección previa a la aprobación del fabricante y el historial de cumplimiento.
  3. Vigilancia/rutina: la FDA realiza inspecciones de rutina del establecimiento para garantizar que los fabricantes de fármacos mantengan el cumplimiento de las BPF durante toda su vida útil.
  4. Por causa/dirigida: la FDA realiza inspecciones por causa para investigar problemas específicos que se informan a la agencia.  Las inspecciones por causa suelen ser el resultado de problemas de cumplimiento, como informes de alertas de campo de NDA, retiros del mercado, un grupo de eventos adversos, etc.

La FDA puede optar por realizar una inspección completa o abreviada.  Durante una inspección completa, la FDA inspeccionará el sistema de calidad de un fabricante del fármaco más otros tres sistemas.  Durante una inspección abreviada, la FDA inspeccionará el sistema de calidad y solo otro sistema.  La FDA siempre realizará una inspección completa para la inspección inicial del fabricante.   Otros motivos por los que la FDA puede optar por realizar una inspección completa incluyen antecedentes de incumplimiento, cambios significativos en la compañía (nueva administración, nuevos equipos, etc.) o como seguimiento de una carta de advertencia.

Cómo se preparan los investigadores de la FDA para una inspección

Antes de una inspección, los investigadores de la FDA revisan:

  • El NDA del fabricante y/o los archivos maestros del fármaco.
  • BPF relevantes de la FDA, documentos de orientación y la FFDCA.
  • Manuales de orientación relevantes del Programa de cumplimiento de la FDA.
  • Manual de Operaciones de Investigaciones (IOM) de la FDA, específicamente el Capítulo 5: Inspecciones del establecimiento.
  • Guías de inspección relevantes de la FDA .

DiGuilio sugirió enfáticamente que los fabricantes se familiarizaran con estos documentos al prepararse para una inspección, especialmente el IOM.  Dijo que los documentos ayudarán a los fabricantes a comprender las expectativas de la FDA, los guiarán hacia las regulaciones relevantes y los ayudarán a interpretar lo que significan las regulaciones.

Qué esperar

Los siguientes pasos indican el flujo típico de las inspecciones del fabricante del fármaco de la FDA:

  1. Los investigadores de la FDA están obligados por ley a mostrar credenciales al funcionario de la alta gerencia de un establecimiento que se inspecciona al llegar.  La gerencia puede examinar las credenciales y registrar el número y el nombre, pero las credenciales de la FDA no pueden fotocopiarse.  Los fabricantes de medicamentos ubicados en los EE. UU. también recibirán un Aviso de inspección a la llegada de la FDA.
  2. El investigador principal indicará el propósito de la inspección y proporcionará una descripción general de la agenda.
  3. Los investigadores de la FDA recorrerán el centro. Pueden preguntar si ha cambiado algo desde que se aprobó el NDA del fabricante.
  4. Después del recorrido, los investigadores de la FDA analizarán el establecimiento de manera más crítica.  Es probable que examinen las materias primas entrantes, así como los registros de equipos y otros registros.  Incluso pueden preguntar a algunos empleados sobre su trabajo diario y observar cómo se ejecutan los procesos. “Espere que sus investigadores permanezcan allí durante una hora observando un proceso estéril”, dijo DiGuilio.
  5. DiGuilo sugirió que los fabricantes les pidieran a sus investigadores que participaran en reuniones de conclusión diarias para que puedan tener una idea de cómo va la inspección y qué más podría ser necesario inspeccionar.  Los fabricantes deben preguntar si hay algo que puedan preparar para el investigador para el día siguiente.
  6. Al final de la inspección, la FDA puede recolectar muestras, emitir una declaración jurada o emitir un Informe de observaciones de inspección (Formulario 483 de la FDA).  Al final de una inspección previa a la aprobación, los investigadores de la FDA informarán a la gerencia sus recomendaciones iniciales antes de irse.  La FDA no proporcionará recomendaciones al final de las inspecciones posteriores a la aprobación.  Los fabricantes pueden esperar una copia del informe de inspección de la FDA en el plazo de un mes.

Las violaciones de las BPF que los investigadores de la FDA suelen buscar incluyen empleados mal capacitados, equipos e instalaciones mal mantenidos o contaminados, falta de controles de procesos, falta de realización de investigaciones o resolución de problemas y quejas de las BPF, y más.  La FDA querrá un comprobante de las reclamaciones. Si un fabricante afirma estar realizando mantenimiento de rutina, la FDA querrá ver la documentación.  La FDA querrá que la evidencia científica respalde las conclusiones hechas en varios informes.

Por lo general, la FDA clasifica las inspecciones del fabricante del fármaco en uno de tres resultados:

  1. Medida oficial indicada (OAI): esto significa que la FDA identificó problemas de cumplimiento significativos durante una inspección que requieren medidas correctivas inmediatas.
  2. Acción voluntaria indicada (Voluntary Action Indicated, VAI): esto significa que la FDA identificó condiciones o prácticas objetables, pero no justifican la importancia regulatoria.
  3. Sin indicación de acción (NAI): esto significa que la FDA no identificó condiciones o prácticas objetables.

Es prudente que los fabricantes de fármacos siempre estén preparados para una inspección de la FDA.  Los planes de inspección de los investigadores de la FDA están influenciados por informes de inspección anteriores de la FDA y las respuestas anteriores de los fabricantes a los formularios 483 y las cartas de advertencia. Cuanto mejores sean los resultados de las primeras inspecciones de la FDA de un fabricante, más probable será que el fabricante soporte inspecciones más cortas y más flexibles en el futuro.

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